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行业新闻

特发性肺纤维化急性加重的新认识

发布日期:2017-08-16 09:31:31

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不清,局限在肺脏的慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病,其组织学和(或)胸部高分辨率CT(HRCT)特征为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)。IPF临床过程表现为多样性,其中相当比例的患者可在相对稳定期间突然出现不可预测的急性加重,导致患者的急性呼吸衰竭,甚至死亡。2016年由Collard等众多专家们组成的国际专题工作组,再次对近10年来发表的IPF急性加重相关文献进行了复习,依据现有的研究证据,对IPF急性加重定义及诊断标准等相关问题提出了重要的修改建议。


一、关于IPF急性加重定义修改


虽然早在1993年日本学者Kondoh等首先提出了IPF急性加重的概念,但IPF急性加重一直未引起西方学者的注意和认同。2002年在IIP分类中,ATS/ERS的官方文件中首次使用急性加重(acute exacerbation)这一术语,直到2007年IPFnet专题工作报告发表,标志着多数临床医师和研究者对IPF急性加重的认同和重视。2007年IPFnet提出IPF急性加重定义为:在30 d内出现不明原因的病情急剧恶化,呼吸困难加重和肺功能下降,导致呼吸衰竭甚至死亡。近10年临床及病理研究提示,IPF急性加重的特征性病理表现为(diffuse alveolar damage, DAD);而可识别原因如感染及吸入等均可导致DAD改变,并非特发性独有;其次,将特发性和非特发性呼吸系统事件进行区分很少有临床和生物学支持依据,与预后也没有明显关联;因此,将IPF急性加重限定为特发性,似乎没有必要。


2016年提出将IPF急性加重定义中的特发性"idiopathic"删除,改为急性,呼吸系统症状明显恶化,伴新出现的双肺弥漫腺泡样异常阴影。新的IPF急性加重定义主要依据组织病理特点,而非病因学。因为在临床实践中,IPF急性加重很少能获得病理学诊断,重要的是临床表现及影像学特点是否符合DAD,故新的定义强调是否出现DAD,而不是强调有无明确原因。修改后的IPF急性加重定义较前宽泛,包容,简化了IPF急性加重诊断过程,降低有创性微生物学评估及病理诊断所带来的风险,使临床医师和研究者在临床实践和临床试验中对IPF急性加重的诊断具有更好的可操作性,有利于今后针对IPF急性加重研究纳入更多的IPF急性加重病例。


二、关于IPF急性加重发生率


近10年的临床试验报道IPF急性加重发生率差异较大,可能与研究人群的差异(如疾病的严重程度),使用的IPF急性加重定义,诊断标准,统计方法学等因素有关。在干扰素γ-1b和尼达尼布治疗IPF临床试验中,IPF急性加重在安慰剂与对照组的1年发生率为6%~16%。但在另一项双盲、安慰剂对照临床试验中,133和131例IPF患者分别接受乙酰半胱氨酸和安慰剂治疗,IPF急性加重的1年发生率仅为2.3%,明显低于以往报道。对近年6项临床试验荟萃分析显示,每年每1 000例IPF患者发生IPF急性加重的加权平均数为41次。在STEP-IPF临床试验中,当严格按照2007年的诊断标准,每年每1 000例IPF患者发生IPF急性加重为40次;当将确诊和疑似IPF急性加重(指由于临床资料缺失而不能确诊的IPF急性加重)均包括在内时,则每年每1 000例IPF患者发生IPF急性加重增加到200次。


队列研究报道的IPF急性加重发生率普遍高于临床试验。美国的一项注册研究显示,每年每1000例IPF患者发生IPF急性加重为130次。Antoniou和Wells采用Kondoh诊断标准,对肺活检病理证实的147例IPF患者进行回顾性研究,发现第1年和第2年急性加重的发病率分别为8.5%、9.6%,病死率高达78%。其后,Song等报道了在韩国的一项队列研究,该研究使用2007年IPFnet诊断标准进行回顾性分析,461例IPF患者第1年,第3年急性加重的发生率分别为14.2%和20.7%,住院病死率达50%。日本一项的队列研究报道第1年,第2年和第3年急性加重的发生率分别为8.6%、12.6%和23.9%;另一项研究中选取了2001年1月至2010年12月中594例IPF患者进行回顾性研究,显示10年内IPF急性加重的发病率为9.8%,住院病死率为56.9%,3个月病死率为63.8%。队列研究报道IPF急性加重发病率多于临床试验,可能是将已知原因导致的急性恶化亦归入急性加重。而临床试验中,诊断标准统一,最终诊断需通过中心审核的方法。例如在INPULSIS研究项目中,1年中安慰剂组急性加重发生率为7.6%;其中仅有10%经研究中心审核符合2007年IPFnet诊断标准。在IPFnet组织的3项临床试验中,对各研究中心报告的急性加重进行审核后,仅有33%符合2007年IPFnet诊断标准。虽然各种文献报道的IPF急性加重发生率差异较大,但目前临床医师和研究者认为IPF急性加重是比较常见的事件,我们近年来的临床实践也发现IPF急性加重发生率有增高的趋势。


三、IPF急性加重诊断标准演变


从提出IPF急性加重概念后,不同的学者提出过多个IPF急性加重诊断标准。Kondoh等最早提出的急性加重诊断标准为:(1)近1个月内出现气促加重;(2)动脉血氧分压提示低氧血症或氧合指数(PaO2/FiO2)<225 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(3)胸片出现新的肺部浸润病灶;(4)无明显的感染或心脏疾病。Akira等提出的诊断标准则规定患者动脉血氧分压较平时下降>10 mmHg,但部分明确有急性加重临床过程的患者会因缺乏既往的临床资料如动脉血氧分压而被排除在外。2007年IPFnet建议IPF急性加重的诊断标准为:(1)既往或目前诊断为IPF;(2)近30 d内出现不明原因的呼吸困难或恶化;(3)HRCT符合在网状影或蜂窝影等UIP型基础上,出现新的磨玻璃影和(或)实变影;(4)气管内吸出物或BALF无明显的肺部感染证据;(5)排除左心功能不全、肺栓塞和其他原因导致急性肺损伤。Kondoh和IPFnet的诊断标准均将排除肺部感染列为其中之一。2016年新提出IPF急性加重的诊断标准为:(1)既往或当前诊断为IPF(ATS/ERS标准);(2)1个月内出现典型急性恶化或进展的呼吸困难;(3)HRCT表现为UIP型的基础上,出现新的两肺磨玻璃影和(或)实变影;(4)恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释。


比较2007年IPFnet与2016年诊断标准有以下3点变化:(1)将时间窗30 d内改为表现为典型急性加重为30 d内。多数专家认为,以往将时间窗人为限定在30 d内有些武断,时间窗应具有一定的弹性,仍然保留一定的精确性,考虑到确实有少数时间窗外的病例;但弹性的时间窗也可能导致临床试验有关急性加重定义及临床试验终点的异质性,增加了临床试验之间比较的困难。(2)1993年Kondoh诊断标准需要排除感染;2007年IPFnet的诊断标准推荐进行气管内吸取或BALF培养,以排除感染导致的病情加重。但临床实践中,多数怀疑IPF急性加重患者因严重呼吸困难,难以耐受气管镜、支气管肺泡灌洗、外科肺活检等有创伤性检查。依据2007年IPFnet诊断标准这部分患者是不符合IPF急性加重的诊断标准,此类患者只能定为疑似IPF急性加重,限制了部分病例纳入IPF急性加重的研究。(3)2016年IPF急性加重诊断标准借鉴柏林的ARDS诊断标准,特别提出需要排除心力衰竭或液体负荷过多;主要考虑到,与其他原因导致的伴有两肺弥漫性阴影的呼吸恶化相比,心源性肺水肿有独特的病理及较好的预后。多数学者认为,急性加重的定义和诊断标准,应包含不能用心力衰竭或液体负荷过多完全解释,具有新发的双肺磨玻璃阴影和(或)实变影特点的任何呼吸系统事件。


根据IPF急性加重新的定义及诊断标准,对IPF患者出现急性呼吸困难加重,怀疑IPF急性加重的患者建议诊断流程:首先,通过病史,体格检查,实验室及胸片检查,明确有无肺外病变如肺栓塞,充血性心力衰竭,气胸或胸腔积液等。如无肺外病变,则检查HRCT(必要时增强)。其次,多学科团队讨论,结合纵向临床资料及现有临床特征,确定新的两肺磨玻璃影和(或)实变影是否符合DAD。如符合DAD者,可诊断IPF急性加重;最后,需要仔细寻找有无如感染,吸入等触发因素存在。现有的研究结果表明,确实有部分IPF急性加重患者为特发性,可能与独特的病理生物学有关,但具体机制尚不清楚。此次国际专题工作组建议将急性加重分为已知原因或特发性2个亚类,这有助于将来对相关问题进行深入探索研究。


四、IPF急性加重治疗及预防


2015年IPF治疗指南更新中有条件推荐吡非尼酮和尼达尼布用于IPF治疗,对于急性加重IPF患者仍然维持弱推荐给予全身激素治疗,但未建议激素的具体剂量及疗程。大多临床回顾性病例报道,采用静脉甲泼尼龙500~1 000 mg/d,3 d后改为1 mg-1•kg-1•d-1泼尼松或等效剂量激素继续治疗4~8周,根据患者病情和效果逐步减至维持量。治疗后病死率约50%,需要入住ICU患者的病死率高达90%。


2016年国际工作组的专家们对近10年来的相关文献进行分析后指出,目前氧疗及对症支持治疗仍是IPF急性加重的主要治疗方法。指出全身大剂量激素治疗IPF急性加重尚无临床试验的证据支持。虽然不同的治疗药物及策略如糖皮质激素冲击治疗,抗炎制剂和免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢素A及他克莫司),静脉注射免疫球蛋白,利妥昔单抗结合血浆置换,抗凝等曾用于急性加重的治疗,但无随机对照临床试验来证实以上治疗方法的效果。其主要存在的问题为回顾性分析、非随机、无对照组、病例数少等。Tsushima等报道日本人群中,20例IPF急性加重患者使用重组人血栓调节蛋白静脉注射及高剂量激素,与既往未使用血栓调节蛋白的6例IPF急性加重患者对照组进行比较,发现使用血栓调节蛋白患者,28 d病死率为35%(7/20),氧合改善;而对照组病死率为83%(5/6),但无长期随访资料。多黏菌素B血液灌流能够吸附内毒素,活性氧及多种细胞因子、炎性介质等。日本Tachibana等报道使用多黏菌素B纤维血液灌流结合激素治疗可改善IPF急性加重患者氧合,30、60、90 d的生存率分别为47.4%、31.6%和26.3%;但这些报道为观察性、小样本、单中心、非随机对照研究。


近年来如何预防和减少IPF急性加重也受到临床医师和研究者的关注,已经有临床试验将对IPF急性加重发生率的影响作为次级终点指标之一。早期的一项随机、双盲的吡非尼酮2期临床试验中,Azuma等观察到使用安慰剂的35例患者中有5例发生IPF急性加重(14%),而使用吡非尼酮的72例患者未出现IPF急性加重(0%),提示吡非尼酮可能减少IPF急性加重发生;但这一结果,并没有在随后的吡非尼酮临床试验(如CAPACITY和ASCEND)进一步的证实。在有1066例IPF患者参加的两项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照的尼达尼布3期临床试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2)中,主要终点指标是FVC的年下降率,其他两个次级终点指标之一是出现首次病情恶化的时间。在INPULSIS™-2,首次出现急性加重及至少出现过一次病情恶化的风险,尼达尼布组均明显低于对照组,且具有统计学差异,而INPULSIS™-1,尼达尼布组与对照组的上述指标无明显统计学差异。两项试验按预先设定合并分析后,尼达尼布组的急性加重或疑似急性加重比例明显低于安慰剂对照组(P=0.001)。其后,对有关尼达尼布的TOMORROW和INPULSIS®试验的汇总分析显示,与安慰剂相比,尼达尼布可以显著降低IPF急性加重的风险高达47%,汇总分析数据进一步确认尼达尼布在降低IPF急性加重方面能够获益。


自1993年提出IPF急性加重的概念后,20多年来IPF急性加重定义及诊断标准几经变迁,受到越来越多临床医师和研究者的关注。临床医师对IPF急性加重认识和诊断水平有了明显提高,但预后仍然极差,如何治疗、预防和减少IPF急性加重是今后IPF研究重点问题之一。


来源:刘传梅,蔡后荣.中华结核和呼吸杂志,2017,40(05): 365-368

 

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